抑郁症前额叶皮层的认知情感功能异常

     目前临床已确认:抑郁症患者大脑的结构和功能一般会发生异常，通常伴随着某些皮层(尤其是与情感和认知密切相关的前额叶皮层)活动的改变。情感和认知功能损伤是抑郁症的典型病况，大量研究表明，抑郁症患者存在认知功能障碍，包括多种记忆、执行、注意力等功能受损，甚至在抑郁症状急性期过后仍存在认知损伤。此外，情绪调节失常和持续消极情感被认为是抑郁症精神病理学的核心症状。前额叶(prefrontalcortex，PFC)功能涉及情感和认知相互作用，其背外侧前额叶(dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC)和腹内侧前额叶(ventromedialprefrontalcortex，VMPFC)分别与抑郁症病理心理学中的认知和情绪相关。脑功能成像病灶定位和脑刺激的研究表明，DLPFC主要与“认知”和“执行”功能相关，而VMPFC主要与“情绪”和“情感”功能相关。所以抑郁症中情绪和认知的功能失调，很大程度上与PFC中的皮质活动改变有关。脑电和神经成像等多项研究发现，抑郁症患者的左侧DLPFC活动减退，右侧DLPFC活动过度增强。这种功能不对称性不仅与抑郁症中的记忆损伤有关，还有研究证实，DLPFC的功能失衡涉及抑郁症中的情感处理过程。这些证据说明，左侧PFC活动的不平衡与抑郁症认知和情感障碍之间可能存在因果关系。

TDCS治疗抑郁症的基本原理

    经颅直流电刺激(tDCS)是一种无创的神经电刺激技术。它利用正负两个电极将微弱电流作用于头皮，通过导电介质与头皮表面接触，然后由电极向特定的头皮区域注入刺激电流，该电流作用于大脑皮层内的皮质神经元。根据输入电流极性的不同，tDCS分为阳(极)性(anodal)刺激和阴(极)性(cathodal)刺激。通常，阳性刺激增强皮质的兴奋性，使神经元静息膜电位去极化;阴性刺激则降低皮质兴奋性，使静息膜电位超极化。如此，tDCS通过促进或抑制神经元放电速率来改变大脑皮层认知和情感功能区域的神经电活动状态，其刺激效果与其电极位置和尺寸、刺激极性、注入电流强度和时间及治疗次数等多种参数有关。

     如前文所述，抑郁症患者的认知和情感障碍可能是由于前额叶认知和情感功能区活动不平衡所导致，主要体现在其左侧背外侧前额叶(DLPFC)代谢减退、右侧DLPFC代谢亢进。因此，增强左侧DLPFC的兴奋性，抑制右侧DLPFC应能达到调节大脑情感环路活动、缓解抑郁症病情的效果。故tDCS应用于抑郁治疗的常规方案是左侧背外侧前额叶作为阳极刺激位点，右侧背外侧前额叶作为阴极刺激位点。电极一般使用25～35cm2的海绵电极，刺激时间一般持续20～30min，电流强度为1～2mA。近几年出现的高精度经颅直流电刺激(highdefinitiontDCS，HD-tDCS)采用多个更小面积的电极片(1cm2左右)来增强刺激电流的空间聚焦性，以弥补传统tDCS的空间分辨率不足。

TDCS缓解抑郁症状

     已有一些研究证实了经颅直流电刺激(tDCS)对抑郁症状具有改善作用。以下分别从tDCS单一治疗研究、tDCS与药物疗效对比研究、tDCS和认知控制疗法联合研究3个方面，介绍tDCS用于治疗抑郁症的疗效。

TDCS单一治疗与伪刺激治疗的对照研究

     近年来开展了较多的真伪tDCS刺激对照研究，这些研究采用了不同的刺激强度、位点、频次与时程等参数，从多个角度探究了tDCS的疗效。早期研究中Fregni等通过一项随机、双盲、伪刺激对照试验考察了tDCS对抑郁症的疗效。试验中10名抑郁症患者连续5天接受作用于左侧DLPFC的tDCS，电流强度为1mA，每天20min疗程;结果发现，与伪刺激相比，真刺激组抑郁症状显著改善。Boggio等在此基础上增加了枕叶刺激组，刺激强度增加至2mA，刺激疗程延长至10d，汉密尔顿抑郁量表和贝克抑郁量表评分结果显示，只有前额叶刺激组抑郁症状得到了显著改善。Ferrucci将刺激频次改变为每天2次，结果显示，抑郁症状显著改善，并且对抗药性抑郁患者的疗效更佳。Loo等探究了刺激时程对抑郁症患者症状改善的影响，实验中64名抑郁患者接受了左侧DLPFC的真/伪tDCS，持续3周之后两组患者均再进行3周的真刺激;结果发现，虽然前3周的tDCS真刺激可以在一定程度上改善抑郁症患者的症状，但是其临床效果不显著，蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表(montgomeryandasbergdepressionratingscale，MADRS)评分只降低了28%;而只有经过长达6周的tDCS真刺激之后的抑郁症患者症状才有显著改善与提高的效果，这在一定程度上说明了长时程tDCS具有持续的抗抑郁疗效。

     为随访测查tDCS的抗抑郁效果，Boggio等分别在tDCS刺激之后的15天和30天，对抑郁症患者进行了情绪量表评估，发现tDCS的疗效可持续1个月左右。Dell'Osso等还专门对随访期的tDCS疗效进行了调研，结果发现，从1周到3个月的治疗时间中，tDCS的抗抑郁效果虽然呈现逐步递减的趋势，但是在近一半的病人中tDCS的抗抑郁作用持续了3个月以上，并且在随访期没有出现副作用。Talebi等也证实，tDCS的疗效具有良好的时间稳定性。

     tDCS的临床应用中，抑郁症患者的患病程度也会对其疗效产生影响。Ferrucci等比较了tDCS对轻度、中度和重度抑郁症的治疗效果，研究中根据贝克抑郁量表(BDI)评分来区分抑郁症患者的严重程度，并使用2mA的tDCS进行每日2次、持续5d治疗，只对治疗后的5d、12d和35d分别进行问卷测量;结果证明，tDCS可以改善患者的抑郁症状，对重度抑郁症患者尤其有效。Boggio等也证明，作用于DLPFC的tDCS可以显著改善重度抑郁症患者的抑郁症状，且疗效具有一定的持续性。

TDCS与药物治疗的对比研究

     目前已开展了tDCS和常用抗抑郁药的疗效对比研究。Rigonatti等进行了一项双盲伪刺激对照实验，对比了前额叶tDCS、伪刺激和氟西汀药物的抗抑郁疗效，结果证实，前额叶tDCS和氟西汀均可显著降低抑郁症状。但与药物相比，前额叶tDCS起效更快，并且疗效可持续4～6周，而氟西汀的抗抑郁作用仅在服药6周后达到******。另一项双盲、随机控制实验，将120名抑郁症患者随机分为舍曲林+tDCS、安慰剂+tDCS、舍曲林+伪刺激、安慰剂+伪刺激四组，以此对比10d2mA施加tDCS和50mg/d服用舍曲林的抗抑郁效果;结果发现，tDCS和舍曲林的有效性与安全性并没有显著差异，但tDCS和舍曲林联合治疗的抗抑郁疗效显著优于各自单一治疗。Brunoni等也证实了这一结论，并在之后利用一项单中心、双盲、非劣效性试验将艾司西酞普兰与tDCS的疗效进行了对比研究，245名抑郁症患者被随机分为tDCS+安慰剂、伪刺激+西酞普兰、伪刺激+安慰剂3组。结果显示，艾司西酞普兰和tDCS的作用效果均优于安慰剂，tDCS治疗抑郁症10周的临床疗效与艾司西酞普兰相比并无显著差异。虽然接受tDCS的患者容易出现皮肤潮红、耳鸣、焦躁等不良反应，但服用艾司西酞普兰的患者更容易出现嗜睡和顽固性便秘等不良反应。以上研究证明，tDCS的抗抑郁疗效与氟西汀、舍曲林及艾司西酞普兰等抗抑郁药物相比并无显著性差异，而tDCS的起效可快于药物，两者适当联合治疗的效果常优于单一治疗。

TDCS与认知控制联合治疗研究

    认知控制疗法(cognitivecontroltherapy，CCT)是一种新兴的抑郁症认知治疗方法，其通过认知控制训练来加强DLPFC活动，而tDCS是通过微弱直流电刺激来增强DLPFC的活动。故理论上说，CCT与tDCS同步联合进行会相互促进，达到更好的抗抑郁疗效。Segrave等首次探讨了CCT对tDCS治疗抑郁症疗效的影响。实验将27例抑郁症患者随机分为2mAtDCS+CCT，伪刺激+CCT和伪CCT+2mAtDCS等3组，分别在治疗前、5次治疗后和治疗后3周的随访期评估了被试的抑郁症状。结果发现，治疗5d之后3组被试抑郁症状均有所改善，其中联合治疗组改善效果最明显。但是在治疗后3周的随访期，单一治疗组的抑郁量表评分逐渐回升至接近基线水平，只有联合治疗组的抑郁量表评分显著低于基线水平，证明通过认知控制治疗可以增强tDCS的抗抑郁效果且治疗结束后仍能维持其疗效。随后Brunoni等再次研究了tDCS与CCT作用的影响，实验将37例抑郁症患者随机分为2组，结果显示，经过CCT独立治疗和CCT与tDCS联合治疗的病人在急性治疗期(2周)和随访期(4周)均显示了抑郁症状改善，老年患者和认知任务中表现较好的患者在CCT与tDCS联合治疗中显示出更好的改善效果，说明这一联合疗法可能更适用于认知能力下降、前额叶皮质萎缩的人群。以上研究证明，CCT和tDCS联合治疗抑郁症可以取得更佳疗效，具有更好的临床应用优势。

TDCS改善抑郁患者的认知功能

   认知功能受损是抑郁症的典型特征亦是其关键病因之一，约2/3的抑郁症患者都存在不同程度的认知损伤，且多数患者在缓解期仍然伴随着认知功能上的缺陷。研究表明，tDCS可以调整并增强神经心理功能，尤其可以改善抑郁相关的情绪认知缺陷，包括情感性和非情感性认知表现，具体表现在记忆能力、执行功能以及注意力受损等方面的改善。

     Fregni等在18名抑郁症患者的试验中研究发现，5次tDCS治疗可以提高抑郁症患者在数字广度、顺序、逆序测试任务中的表现，证明了tDCS可以提高注意力和工作记忆容量。随后Loo等采用双盲伪刺激控制实验，在64人的大型试验中发现，单次tDCS可以提高抑郁症患者在符号数字模式测试中的表现，证明tDCS可以增强抑郁症患者的注意力和工作记忆。之后的几项研究也证实了这一结论。也有研究证明，tDCS可以改善脑卒中后抑郁和难治性抑郁症的认知表现。对情绪性干扰的认知控制不足是抑郁症患者的另一主要病征，越来越多的研究开始关注tDCS对抑郁症患者情感性认知的治疗作用。Marina等证明了tDCS可提高抑郁症患者的情感性工作记忆任务表现。Boggio等探究了tDCS对情绪AGN(go-no-go)任务的影响，结果发现，左侧DLPFC的阳极刺激可以提高抑郁症患者的积极情绪图片认知任务绩效。其后，该团队又发现，作用于DLPFC的阳极tDCS对人的疼痛图像相关认知情绪可以起到调节作用。Wolkenstein等在延迟反应工作记忆任务中发现，左侧DLPFC的阳极tDCS可以消除抑郁症患者对情绪刺激的注意偏差，加强其认知控制能力。此外，有研究还证明，tDCS可以提高抑郁症患者的情绪识别效率等。

     CCT和tDCS联合治疗已被证实可以更好地缓解病人的抑郁症状，相比于单一治疗，其对抑郁症患者认知损伤的改善效果同样具有很大的优越性。Segrave等利用n-back任务，探查了CCT与tDCS联合治疗对抑郁症患者认知表现的影响，实验中分别在基线水平、第一次治疗、最后一次治疗以及3周后的随访期评估了抑郁症患者的认知表现。结果发现，在第一次治疗之后，联合组的任务正确率提升显著高于其他组;在最后一次评估时，联合治疗组的负性词语的2-back正确率优于其他两组。以上研究结果皆证明了CCT与tDCS联合治疗应用于抑郁患者认知障碍具有优越性。

     综上所述，tDCS可以在一定程度上改善抑郁症患者的工作记忆，改善其负性注意偏向和情感处理过程，并且CCT与tDCS联合治疗对抑郁症患者认知功能的改善具有更为显著的疗效。

TDCS与脑电检测技术的联合应用

     TDCS能通过特定极性刺激方式来改变神经兴奋性并产生神经调节作用，神经科学家还将电刺激与脑电图技术相结合来研究tDCS对大脑皮层和认知处理过程变化的直接影响，以此来拓展tDCS在基础研究和临床诊断方面的应用。

     脑电(electroencephalography，EEG)是研究大脑皮层活动的有力工具，利用EEG可以观察tDCS对大脑皮层的影响。事件相关电位(event-relatedpotentials，ERP)能从侧面反映大脑的认知功能，且ERP技术具有无创与高时间分辨特点，可反映大脑不同时段的注意力变化，便于研究精细的认知过程。Keeser等利用左侧DLPFC的阳极tDCS探究了tDCS对静息状态和n-back任务状态下脑电活动的影响，结果发现，阳极tDCS作用后2-back任务条件下，被试工作记忆表现提升，脑电极Fz处ERP信号的P2和P3波幅升高、电极Pz处ERP信号的P3波幅升高。Zaehle等利用工作记忆任务实验研究了高级认知处理过程，并记录了其神经生理活动，结果发现，tDCS作用会影响ERP信号的N1和P3等成分，并且枕颞叶(occipito-parietalregion)中theta和alpha频段的事件相关谱扰动(eventcorrelationspectrumdisturbance，ECSD)在阴极tDCS刺激后显著降低，阳极tDCS刺激后显著增加。Powell等利用ERP信号及其频谱特征，研究了tDCS对情绪障碍患者皮层活动变化的调节作用，发现施加tDCS调节之后，中等记忆负荷期间前额ERP信号的N2波幅减小、theta频段事件相关同步减弱，表明作用于左侧DLPFC的阳极tDCS可以对任务相关脑电活动产生明显的调制作用。L等对37名颞叶癫痫的抑郁患者tDCS刺激前后静息脑电(EEG)进行了分析，发现刺激后前额叶和枕叶静息EEG的delta、alpha和theta频带的功率谱能量增加。上研究分别从大脑静息状态下EEG频谱特征的变化和任务状态下ERP及其功率谱的特征变化，探讨了tDCS对大脑电生理特征的影响，拓展了tDCS应用的基础研究。此外，Al-Kaysi等利用10名抑郁症患者的静息脑电从情绪和认知两方面预测了tDCS治疗抑郁症患者的效果，取得了比较可靠的数据。为tDCS临床诊断和预后判断提供了理论依据。总之，上述研究利用脑电检测手段发现并验证了tDCS对大脑皮层可以产生一定的调节作用，并且其治疗效果与相关脑电信号特征变化有着一定的内在联系。TDCS与脑电检测技术的联合应用拓展了tDCS在基础研究和临床诊断与预后判断等领域的应用。

     如前所述，tDCS可以缓解抑郁症状，改善病人的认知功能，并且tDCS作用对大脑皮层电生理特征可以产生一定影响。但是其更深层次的生理机制尚不清楚。下面将试从前额叶功能、神经元可塑性和大脑神经网络3个方面，探讨tDCS的抗抑郁机制。

前额叶功能

     大脑的前额叶(frontallobe)皮层，尤其是背外侧前额叶皮层一直是抑郁症影像学研究的焦点。背外侧前额叶在大脑注意力、工作记忆和执行功能等方面发挥着重要作用，对情绪的自上而下(top→down)调节也起着关键作用。通常抑郁症患者的左侧DLPFC脑血流量减少、代谢变慢，而右侧DLPFC代谢亢进。故tDCS治疗抑郁症时选择左、右DLPFC分别为阳极刺激位点和阴极刺激位点，以期增强左DLPFC的兴奋性而抑制右DLPFC，从刺激病人前额叶皮层入手来调节其大脑情感环路活动、缓解抑郁症状。

神经元可塑性

     神经元(neuron)是构成神经系统、行使信息处理与传递功能的最主要基本单位细胞。神经元可塑性或简称神经可塑性是指神经系统通过神经元重组其连接、结构和功能以响应内在或外加刺激作用的能力。神经可塑性的改变与长时程增强(long-termpotentiation，LTP)和长时程抑制(longtermdepression，LTD)这两个关键的生理过程相关。LTP将增加神经元细胞之间的连接，LTD则会减少神经元细胞的连接;可塑性作用的实现依靠突触传递功能的改变，可以说LTP提高了突触传递，LTD阻碍了突触传递。TDCS可以产生一定时间的治疗后效应，其作用机制不能完全归因于刺激直接产生的神经元膜电位变化，tDCS也能改变突触微环境从而产生LTP和LTD的长效过程。研究表明，阳极tDCS对运动皮质刺激可以使突触后兴奋性电位持续增加。大脑皮层的突触可塑性和LTP、LTD生理过程的改变取决于谷氨酸能和氨基丁酸能(GABA)神经元介导的调节。研究表明，tDCS阴极刺激和阳极刺激可以影响谷氨酸能和GABA的浓度与活性，证实了tDCS可能通过谷氨酸能和GABA来改变神经元可塑性的内在机制。

大脑神经网络

    TDCS通过微弱电流来改变皮质兴奋性，除了其“直接”作用效应之外，tDCS还具有“间接”影响效应。研究发现，tDCS可以改变离刺激作用点较远处皮层和皮质下脑区的连接性，不仅能调节和诱发单个神经元活动，而且还可刺激产生自发神经元振荡。相关动物实验和建模研究表明:紧密耦合的活动神经元网络(如振荡)可能比孤立神经元个体对于弱电流的刺激作用更为敏感。此外脑功能成像和行为学研究都表明，tDCS可驱动更多皮质下区域的改变。Polania等在tDCS刺激之后通过功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)获得大脑静息状态下的数据，首次展示了tDCS调节皮质纹状体和丘脑皮层环路的神经网络功能连通性。

    tDCS已经在全球范围内进行了数千次试验，除了在不同背景下研究tDCS的作用效果之外，一些研究还特别关注了tDCS的安全问题。有动物研究评估了tDCS电流强度的安全阈值。Liebetanz等对58只大鼠施加了长达270min的不同电流密度tDCS，并进行了组织学检查以评估其神经元损伤。结果表明，仅当电流密度比通常用于人类的电流密度高出至少两个数量级时才会发生脑组织损伤。即当刺激强度接近于相关的神经元损伤阈值时，tDCS的持续作用时间才会成为应考虑的安全性要素。其他动物研究也显示，仅使用与人类研究相似的tDCS作用参数时不会诱发产生组织学损伤。在一项大型的回顾性研究中，Poreisz等分析了77名健康受试者和25名接受567次1mAtDCS治疗患者的不良反应。结果表明，最常见的副作用症状是微弱刺痛(75%)、轻度瘙痒(30%)、中度疲劳(35%)和头痛(11.8%)，这些效应与伪刺激的效果并无本质不同。在另一项研究中，笔者发现164次tDCS刺激后只有轻微的副作用，其他初步研究也只报告了轻微、良性和短暂的副作用。报告中最严重的不良事件是电极放置部位皮肤灼伤。其原因可能是随着被导电溶液浸透的海绵电极干燥进程而增加了电极与皮肤之间接触阻抗，导致局部皮肤组织的温度异常升高而发生热损伤。故使用者应使海绵电极充分润湿，并需通过问卷调查准确系统地评估不良反应。总体来说，tDCS的安全性已经被很多研究证明:目前所用刺激参数应是安全可靠的。

     目前关于tDCS治疗抑郁症的作用机制还未完全清楚，主要由于现有研究中样本量有限，所得结果也不尽相同。在未来研究中最重要的挑战是探明tDCS在大型随机对照试验中的急性抗抑郁和长期治疗抑郁症效应，仍需要进行大规模、多中心临床实验的相关调查验证。此外，未来的tDCS－研究中还须更密切地结合脑电、核磁、近红外等电生理检测与脑功能成像新技术，对tDCS抵抗与改善抑郁症的内在作用机制进行更深层次的研究。

    当前，尚未达成共识、制定出有关tDCS刺激参数的统一、规范科学标准，虽有多个研究探讨了不同tDCS刺激时间或剂量对大脑皮质兴奋性和神经心理学任务的影响以期寻求最优的刺激策略。Ohn等测试了tDCS刺激30min对工作记忆的影响，结果显示工作记忆绩效随时间延长而增加;还有研究表明，tDCS引起的认知效应取决于电流强度(例如，被试在2mA电流强度tDCS刺激作用下的语言流畅度改善效果显著比1mA时得到更好提升，并且工作记忆在2mA强度下得到明显改善，而在1mA时无改善。一般而言，增加刺激电流密度即会加深电场透入组织内部的作用力度，但这也可能会加重受试者的不适感。故加强tDCS治疗效应的更适当方法可能应是增加其刺激持续时间而非电流密度。然而，直流电刺激剂量与其作用效应之间是否存在线性关系以及其他刺激参数(电流密度、持续时间等)对最终作用效应的影响尚不清楚，此外还要考虑刺激的频率和间隔变化对于巩固神经可塑性疗效的作用效果。所以在未来的tDCS治疗抑郁症研究中，需要进一步深入探索平衡优化的******刺激方案。

    个体差异性也是影响tDCS作用效果不可忽略的因素。有关tDCS作用模型的研究表明，个体的大脑解剖学差异可能会影响刺激流经皮层的电流，最近的建模数据在考虑了脑回和脑沟几何结构之后显示，刺激电流会集中在脑回的边缘，即电流不会在整个刺激区域均匀分布。因此，今后需要采用更精密细致的大脑解剖学仿真计算模型来辅助tDCS刺激剂量的精确设计与准确定量应用，而不再只简单地依据于一些定性描述性规则(如“阳极刺激增强兴奋性”)来实施tDCS治疗抑郁症。

     tDCS作为非侵入性脑内物理刺激手段，利用电流作用调节大脑皮层神经元活性，但是在聚焦范围和穿透深度方面则相对局限，无法实现需要精确定位的治疗和研究。穿透深度问题是由于tDCS穿透颅骨时衰减较大造成。一般而言，增加刺激电流密度可以加深电场透入组织内部的作用力度，但这也可能会加重受试者的不适感，保持低密度电流对防止患者不适和长时间应用tDCS是非常重要的。目前增加tDCS的聚焦性可以考虑:保持电流密度不变的情况下适当减小刺激电极大小、增加参考电极的大小、使用脑外参考电极等。随着HD-tDCS的出现，可以进一步用HD-tDCS来改善空间定位问题。